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同濟(jì)大學(xué)劉威葳團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道MYC是代謝性疾病的藥物靶點(diǎn)

非酒精性脂肪性肝病病(NAFLD)全球患病率約24%，可發(fā)展為肝硬化和肝癌，未來(lái)十年將取代病毒性肝炎成為肝移植的主要病因。盡管發(fā)病率不斷上升，但沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)用于治療非酒精性脂肪性肝病。

MYC基因是較早發(fā)現(xiàn)的一組原癌基因，其編碼的MYC蛋白是一種多能轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞增殖、代謝、血管生成、凋亡、黏附和分化等方面發(fā)揮廣泛作用。由于其功能障礙存在于各種癌癥中，一直吸引著大量科學(xué)家對(duì)其進(jìn)行探索。

令人驚訝的是，MYC不僅參與癌癥，還參與調(diào)節(jié)代謝性疾病，包括糖尿病和脂肪肝。近年來(lái)，腸道已成為參與脂糖代謝的中樞器官。然而，腸道MYC對(duì)代謝性疾病的影響仍不清楚。

2021年7月1日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院劉維薇教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Frank J. Gonzalez團(tuán)隊(duì)合作，在《Nature Metabolism日?qǐng)?bào)》發(fā)表了題為《內(nèi)在myc模塊肥胖相關(guān)的形而上功能障礙》的研究論文。

本研究采用腸道MYC敲除小鼠，輔以高脂飲食和各種組織學(xué)方法，闡明了腸道MYC調(diào)節(jié)全身代謝的具體機(jī)制，將腸道MYC確定為治療代謝性疾病的新的藥物靶點(diǎn)。(包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎)

為了研究腸道MYC與肥胖的潛在關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)定量分析了肥胖患者或非肥胖患者遠(yuǎn)端腸道活檢組織中MYC的表達(dá)。結(jié)果表明，肥胖患者腸道MYC表達(dá)上調(diào)。

接下來(lái)，研究小組討論了腸道MYC在代謝紊亂中的作用。他們構(gòu)建了補(bǔ)充高脂飲食的腸道特異性MYC敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，基因小鼠體重增加減少，糖耐量和胰島素敏感性增加，肝臟脂質(zhì)蓄積減少，表明腸道MYC敲除改善了高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。

那么，腸道MYC敲除改善代謝紊亂的潛在機(jī)制是什么？

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)基因小鼠和高脂飲食野生型小鼠腸道中的RNA進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝受腸道MYC敲除的影響。

進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)分析表明神經(jīng)酰胺分泌減少。神經(jīng)酰胺的合成有三種不同的途徑：棕櫚酰輔酶a和絲氨酸的從頭合成，鞘磷脂的鞘磷脂酶途徑和復(fù)合鞘磷脂的補(bǔ)救途徑。研究小組檢查了參與這三種途徑的編碼基因的mRNAs。

結(jié)果表明，編碼神經(jīng)酰胺合酶4從頭通路的Cers4持續(xù)減少。熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道MYC直接靶向Cers4。因此，腸道MYC通過(guò)Cers4-神經(jīng)酰胺軸調(diào)控代謝.

總的來(lái)說(shuō)，本研究使用腸道特異性MYC敲除小鼠來(lái)闡明腸道MYC在非酒精性脂肪性肝病病發(fā)展中的作用，并分析其具體機(jī)制。Cers4編碼從頭途徑中的一種關(guān)鍵酶，已被確定為腸道MYC的新靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)腸道MYC是治療非酒精性脂肪性肝病的潛在靶點(diǎn)。

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