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潛力mRNA疫苗能轉(zhuǎn)化人類基因嗎？復(fù)星制藥全球R&D總裁:非常安全
劃重點(diǎn)：
與其他傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相比，mRNA疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是可以快速開發(fā)和制備，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列進(jìn)行反向合成。
2復(fù)星制藥已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告候選疫苗BNT162b2的臨床二期橋接試驗(yàn)。橋接臨床試驗(yàn)結(jié)束后，該疫苗將不再需要在中國(guó)進(jìn)行臨床三期試驗(yàn)。
3為了迎接疫苗進(jìn)入中國(guó)，復(fù)星與Bynteco及其合作伙伴一起，系統(tǒng)梳理了疫苗在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中的細(xì)節(jié)，并在上海機(jī)場(chǎng)附近建立了低溫儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)。
騰訊新聞《潛望》作者何
SARS-CoV-2中的全球性疫情，深刻地改變了從2020年到整體的歷史進(jìn)程。年底很多疫苗研制成功獲批，讓混亂的世界看到了戰(zhàn)勝疫情的曙光。
在國(guó)際上，由生物技術(shù)公司和莫德納公司開發(fā)的基因疫苗已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)緊急使用，有95%和94.1%的有效性。國(guó)內(nèi)國(guó)藥集團(tuán)滅活疫苗于2020年最后一天正式獲準(zhǔn)有條件上市，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)人群已經(jīng)開始；科興的滅活疫苗正在國(guó)外進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備走，只有一步之遙；比亞迪的新冠肺炎基因疫苗也正在通過(guò)其合作伙伴復(fù)星制藥(Fosun Pharma)在中國(guó)進(jìn)行第二階段臨床試驗(yàn)，并將于未來(lái)與全球第三階段臨床數(shù)據(jù)一起提交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。
MRNA是信使RNA的縮寫，也稱信使RNA。mRNA疫苗是基于病原體抗原蛋白對(duì)應(yīng)的MRNA序列，通過(guò)不同的傳遞方式傳遞給人體細(xì)胞，然后翻譯產(chǎn)生抗原蛋白，引發(fā)特異性免疫應(yīng)答的疫苗產(chǎn)品。
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有很多投資布局的高淳資本，曾經(jīng)如此通俗地比較過(guò)幾種不同技術(shù)路線的疫苗：“如果經(jīng)典滅活疫苗是一個(gè)完整的菜，重組載體疫苗就像是一個(gè)半熟的菜，可以稍微煮熟，那么mRNA核酸疫苗直接就是一個(gè)簡(jiǎn)單的配方?！毕啾扔谕暾虬氤善返牟穗?，mRNA核酸疫苗作為一種配方，無(wú)論是合成時(shí)間還是經(jīng)濟(jì)成本，都會(huì)比傳統(tǒng)疫苗好得多，也能更快地應(yīng)對(duì)突發(fā)傳染病。
然而，對(duì)于人類健康歷史上首次出現(xiàn)的基因疫苗，其大規(guī)模接種后的幾起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)引起了公眾的關(guān)注。再加上SARS-CoV-2突變的最新消息，也給疫苗帶來(lái)的生命回歸正軌的希望蒙上了雙重陰影。
輝瑞/Bynteco在全球開展的BNT162b2疫苗3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，4例面癱和一定比例的疲勞、頭痛、畏寒等癥狀成為人們質(zhì)疑mRNA疫苗安全性的最直接原因。還有傳言說(shuō)，mRNA技術(shù)可以將人體內(nèi)的DNA與病毒的mRNA結(jié)合，從而改變?nèi)梭w的遺傳結(jié)構(gòu)。
隨后將前者解讀為不等同于藥物不良反應(yīng)的不良事件，與4.4萬(wàn)受試人群相比，面癱概率甚至低于正常發(fā)生率；后者關(guān)于mRNA疫苗會(huì)改變基因結(jié)構(gòu)的論點(diǎn)被證明沒(méi)有充分的科學(xué)依據(jù)。
在英美兩國(guó)先后批準(zhǔn)百能基因疫苗上市、中國(guó)橋接試驗(yàn)進(jìn)入沖刺階段之際，騰訊新聞《潛望》獨(dú)家專訪了復(fù)星制藥全球總裁兼首席醫(yī)療官惠愛(ài)民，逐一回答了疫苗安全性、試驗(yàn)進(jìn)展等幾個(gè)核心問(wèn)題。
惠愛(ài)民在全球醫(yī)療中心和制藥公司的診療和藥物研發(fā)方面有30多年的經(jīng)驗(yàn)。自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，他領(lǐng)導(dǎo)了復(fù)星制藥和百能之間的SARS-CoV-2基因疫苗的合作和實(shí)施。3月13日，復(fù)星制藥正式與百泰克簽訂合同，在中國(guó)大陸、港澳臺(tái)地區(qū)聯(lián)合開發(fā)基于百泰克mRNA平臺(tái)的SARS-CoV-2疫苗并將其商業(yè)化。作為全球R&D戰(zhàn)略的一部分，復(fù)星制藥不僅負(fù)責(zé)候選疫苗在中國(guó)的臨床試驗(yàn)，還與國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行動(dòng)物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)百泰科新冠肺炎基因疫苗的成功研發(fā)和在多個(gè)國(guó)家上市的批準(zhǔn)，復(fù)星制藥已經(jīng)建立了1億單位的生產(chǎn)能力，覆蓋5000萬(wàn)人。同時(shí)，復(fù)星也在推動(dòng)未來(lái)疫苗在中國(guó)的產(chǎn)業(yè)化。
nt-picture" src="https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/13009163244/1000">復(fù)星與拜恩泰科研發(fā)的mRNA新冠疫苗樣品mRNA疫苗人類衛(wèi)生史首秀：安全與否？
2020年12月2日，在3期臨床試驗(yàn)最終數(shù)據(jù)顯示有效性達(dá)95%之后，拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英國(guó)獲批緊急使用授權(quán)。英國(guó)也成為全球首個(gè)批準(zhǔn)mRNA新冠疫苗的國(guó)家。10天后，美國(guó)FDA也對(duì)此疫苗授予緊急使用授權(quán)(EUA)，允許在美國(guó)用于16歲及以上個(gè)體預(yù)防新型冠狀病毒感染。
英美相繼授權(quán)批準(zhǔn)，意味著mRNA技術(shù)正式走上前臺(tái)，開啟在人類衛(wèi)生史上的首秀。
這一技術(shù)在上世紀(jì)90年代才進(jìn)入科學(xué)家視野。一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，mRNA技術(shù)具有巨大的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化潛力，mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞后開始轉(zhuǎn)譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，而這類蛋白質(zhì)分子最終可以成為真正的具有治療作用的藥物，可用于傳染病、癌癥免疫和罕見(jiàn)病相關(guān)療法。
但問(wèn)題在于mRNA非常脆弱，這意味著它很可能在到達(dá)靶細(xì)胞之前就被摧毀了。另外，也可能會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，從而對(duì)患者的健康構(gòu)成威脅。
根據(jù)statnews報(bào)道，現(xiàn)任拜恩泰科公司負(fù)責(zé)mRNA工作的高級(jí)副總裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）在經(jīng)過(guò)十年反復(fù)試驗(yàn)后，與賓夕法尼亞大學(xué)的合作者Drew Weissman發(fā)現(xiàn)了一種彌補(bǔ)mRNA致命弱點(diǎn)的方法，即將mRNA分子其中一個(gè)組分在被合成時(shí)稍加修改，創(chuàng)造出一種新的mRNA分子，可以在不激發(fā)免疫防御的情況下潛入細(xì)胞。
通過(guò)對(duì)合成的mRNA進(jìn)行精確的微調(diào)，并用脂質(zhì)納米顆粒包裹后，將其注射到人體中。如此，人體的任何細(xì)胞都可以成為按需生產(chǎn)的蛋白藥物工廠。
mRNA作用圖解（來(lái)源：海通國(guó)際）
mRNA技術(shù)此前主要應(yīng)用在癌癥疫苗研發(fā)上。直到2019年底，新冠疫情大流行，為mRNA技術(shù)提供了出圈的機(jī)會(huì)。
回愛(ài)民回憶，復(fù)星醫(yī)藥在決定選擇疫苗賽道時(shí)，曾系統(tǒng)評(píng)估過(guò)包括滅活疫苗、減毒疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗，以及mRNA疫苗等多個(gè)技術(shù)路線。
“前面的幾大技術(shù)路線國(guó)內(nèi)都有一定的技術(shù)儲(chǔ)備，而mRNA疫苗相對(duì)來(lái)說(shuō)，在研發(fā)速度、安全性、雙重免疫機(jī)制和生產(chǎn)工藝上，都具有比較大的優(yōu)勢(shì)。”回愛(ài)民對(duì)騰訊新聞《潛望》分析，相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗來(lái)說(shuō)，mRNA疫苗具有五點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：第一，疫苗是人工合成的核酸，不帶有任何的病毒成分，沒(méi)有感染風(fēng)險(xiǎn)；第二，能夠快速開發(fā)新型候選疫苗，研發(fā)周期短；第三，體液免疫及T細(xì)胞免疫雙重機(jī)制；第四，免疫原性強(qiáng)，不需要佐劑；第五，易于批量生產(chǎn)，支持全球供應(yīng)。
與其他技術(shù)傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相比，mRNA疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是可以快速研發(fā)制備，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。
在接種mRNA新冠疫苗時(shí)，病毒表面刺突蛋白的遺傳信息被注入人體細(xì)胞，mRNA抵達(dá)人體細(xì)胞后使其翻譯為病毒蛋白，并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，以此刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。這相當(dāng)于給病毒畫了幅肖像畫，讓免疫細(xì)胞去識(shí)別，凡是發(fā)現(xiàn)具有這種特征的敵人就消滅它。
但作為最新技術(shù)，mRNA疫苗在過(guò)往并沒(méi)有成功研發(fā)上市的先例。回愛(ài)民描述，自己對(duì)mRNA技術(shù)關(guān)注多年，選擇這一賽道是基于科學(xué)的推斷，認(rèn)為mRNA疫苗是有優(yōu)勢(shì)的。但最終是否能夠研發(fā)成功，起初他不敢篤定。
回愛(ài)民解釋，之所以選擇拜恩泰科，原因之一是其mRNA腫瘤疫苗技術(shù)領(lǐng)先，已經(jīng)做了近300例癌癥病人的臨床試驗(yàn)?！斑@些病人都非常安全，雖然人群不一樣，但是安全性還是在一定程度上得到證實(shí)了的。”
選擇拜恩泰科的另外一大原因，是其擁有多元化的mRNA技術(shù)平臺(tái)，可同時(shí)研發(fā)多個(gè)備選疫苗?；貝?ài)民透露，在合作開始后，拜恩泰科研發(fā)出來(lái)20多個(gè)候選疫苗，其中來(lái)自三個(gè)技術(shù)平臺(tái)的四個(gè)候選疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，代號(hào)為BNT162b1和BNT162b2的兩支疫苗于2020年7月獲美國(guó)FDA快速通道認(rèn)證。
橋接試驗(yàn) 補(bǔ)足亞洲樣本數(shù)據(jù)
回愛(ài)民對(duì)騰訊新聞《潛望》回憶，合作研究初期，復(fù)星醫(yī)藥選擇了當(dāng)時(shí)數(shù)據(jù)最全面的BNT162b1，獲臨床批準(zhǔn)后，在江蘇泰州開展臨床Ⅰ期試驗(yàn)。
“臨床Ⅰ期主要的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛及疲乏，輕微且短暫，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件?！被貝?ài)民表示，這與在美國(guó)開展的試驗(yàn)保持了一致。但當(dāng)時(shí)已是2020年7月份，中國(guó)因?yàn)槌錾囊咔榉揽?，已?jīng)沒(méi)有足夠的病例開展后續(xù)的Ⅲ期保護(hù)性臨床試驗(yàn)?；貝?ài)民透露，“跟拜恩泰科簽合作協(xié)議時(shí)，中國(guó)的疫情還比較嚴(yán)重，因此我們提出來(lái)在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，但后來(lái)中國(guó)疫情控制得非常出色，國(guó)內(nèi)已經(jīng)沒(méi)有條件做Ⅲ期臨床。”
最終，德國(guó)拜恩泰科與其另一合作伙伴輝瑞在海外開展了III期臨床試驗(yàn)，全球3期臨床試驗(yàn)主要有效性分析結(jié)果表明，候選疫苗BNT162b2在預(yù)防新型冠狀病毒上的有效性達(dá)到95%，在各個(gè)年齡、性別、種族和族群人口上呈現(xiàn)一致的有效性。
回愛(ài)民表示，復(fù)星醫(yī)藥已向監(jiān)管部門申報(bào)了候選疫苗BNT162b2的臨床II期橋接實(shí)驗(yàn)。在做完橋接臨床試驗(yàn)之后，該疫苗在國(guó)內(nèi)將不需要臨床III期試驗(yàn)?！叭蛑灰幸粋€(gè)三期試驗(yàn)，就可以申請(qǐng)上市了。”
2020年11月24日，復(fù)星醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)正式在江蘇泰州和漣水啟動(dòng)，計(jì)劃入組人數(shù)為960人?；貝?ài)民表示，本次Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要有兩個(gè)目的，一是測(cè)試疫苗的免疫原性，包括中和抗體和細(xì)胞免疫的反應(yīng)；第二是安全觀察，“這960個(gè)收治者里面其中四分之三是接種疫苗的，他們的年齡從18歲一直到85歲，包括各種慢性病的患者，對(duì)安全性可以做出很好的觀察。”
回愛(ài)民透露，960人在12月時(shí)已全部完成入組，目前未有任何嚴(yán)重不良事件。在試驗(yàn)結(jié)束后，將連同海外的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)一起提交給中國(guó)藥監(jiān)部門，用以申請(qǐng)?jiān)撘呙缭谥袊?guó)的上市。
值得注意的是，在輝瑞/拜恩泰科執(zhí)行的全球臨床3期試驗(yàn)中，入組的亞裔人群僅為5%，因此引發(fā)不同人種是否會(huì)有不同反應(yīng)的擔(dān)憂。
回愛(ài)民回應(yīng)稱，人種的差異不能說(shuō)完全不存在，但不同人種對(duì)這一疫苗的免疫機(jī)制存在差異的可能性，“可以說(shuō)是非常小的?！边@也凸顯了中國(guó)橋接試驗(yàn)的重要性，即補(bǔ)足海外試驗(yàn)中因亞裔不足而缺乏的不同人種免疫數(shù)據(jù)。
“mRNA的疫苗能夠全球最快時(shí)間面世，第一是科學(xué)的發(fā)展，第二是國(guó)際之間的合作，”回愛(ài)民總結(jié)，“沒(méi)有復(fù)星在中國(guó)做臨床，沒(méi)有輝瑞在全球做臨床，這個(gè)疫苗再好也做不了這么快。”
無(wú)懼病毒變異 六周可提供新疫苗
為何新冠疫苗的研發(fā)成功如此之快？回愛(ài)民對(duì)騰訊新聞《潛望》解釋，首先新冠病毒本身變異比較少，而且變異多是發(fā)生在不重要的部分。這對(duì)于研發(fā)疫苗來(lái)講，提供了便利的條件。
第二，科學(xué)的進(jìn)步。下一代基因測(cè)序，超低溫電子顯微鏡，這些新技術(shù)在第一時(shí)間為研究疫苗提供了病毒的基因序列，提供了病毒結(jié)構(gòu)，為研發(fā)疫苗提供了很好的基礎(chǔ)。
第三，我們有多元化的疫苗技術(shù)路線：既有傳統(tǒng)的成熟的滅活疫苗、減毒疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗，又有嶄新的DNA、mRNA疫苗，百花齊放，增加了成功的機(jī)會(huì)。
在獲得FDA緊急使用授權(quán)僅僅2天后，英國(guó)政府正式向世衛(wèi)組織(WHO)通報(bào)發(fā)現(xiàn)新冠變異病毒。在世界衛(wèi)生組織公布的詳細(xì)信息中，本次發(fā)現(xiàn)的變異毒株出現(xiàn)了17個(gè)突變，其中包括14個(gè)氨基酸突變、3個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)件消失，至少3個(gè)突變可能會(huì)增強(qiáng)病毒對(duì)人體細(xì)胞的親和力，進(jìn)而讓病毒更具傳染性。目前除英國(guó)外，中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞、丹麥、意大利、冰島與荷蘭等多國(guó)均報(bào)告發(fā)現(xiàn)該病毒。
剛剛獲批的疫苗是否依然有效？
在拜恩泰科創(chuàng)始人烏格·薩因看來(lái)，mRNA疫苗所具有的快速反應(yīng)特性，可以在短時(shí)間內(nèi)設(shè)計(jì)出完全模仿病毒新突變的疫苗，“一旦監(jiān)測(cè)到病毒發(fā)生重大的突變情況，我們可以在六周之內(nèi)提供一種新的疫苗?！?/p>
不過(guò)就目前而言，新出現(xiàn)的變異毒株，屬于正常情況。烏格·薩因在此前的一場(chǎng)發(fā)布會(huì)上表示，通過(guò)FDA審批的mRNA疫苗對(duì)于這一變異毒株應(yīng)該依然有效。
2020年最后一天，國(guó)藥中生的滅活疫苗獲批上市，對(duì)于復(fù)星來(lái)說(shuō)，合作疫苗何時(shí)獲批，成為市場(chǎng)關(guān)切最多的問(wèn)題。
回愛(ài)民透露，目前復(fù)星醫(yī)藥正在與監(jiān)管部門共同努力，希望推動(dòng)該疫苗盡快上市。
為了迎接該疫苗進(jìn)入中國(guó)，目前復(fù)星已經(jīng)與拜恩泰科及合作伙伴一起，對(duì)于疫苗在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中的細(xì)節(jié)都在進(jìn)行系統(tǒng)梳理，且已在上海的機(jī)場(chǎng)附近建立了深冷儲(chǔ)存的倉(cāng)庫(kù)，便于冷鏈配送疫苗到全國(guó)的接種點(diǎn)，配送的合作方為國(guó)藥物流。在銷售端，復(fù)星也已經(jīng)搭建起公立和私立渠道的團(tuán)隊(duì)。
“復(fù)星醫(yī)藥的角色，不只是把這個(gè)疫苗引進(jìn)國(guó)內(nèi)進(jìn)行銷售，而是我們?cè)谶@個(gè)研發(fā)里面有著深度的投入，這個(gè)疫苗的成功有著復(fù)星醫(yī)藥的功勞，也是國(guó)際合作的成功案例。”而從更重要的技術(shù)角度來(lái)看，回愛(ài)民表示，“經(jīng)歷了這場(chǎng)疫情，mRNA疫苗脫穎而出，以后再有疫情的時(shí)候，mRNA技術(shù)可能就是一個(gè)很好的武器。”